髓系细胞触发受体2（Trem2）是中枢神经系统中主要在小胶质细胞上表达的关键免疫受体。

近日，凯发k8深圳先进技术研究院等揭示了Trem2在缺血性脑卒中后通过调控小胶质细胞介导神经炎症，进而加剧脑损伤的新机制，为理解卒中病理过程及临床转化提供了重要的新视角。

团队对文献普遍使用的脑中动脉栓塞（MCAO）卒中模型进行了系统评估，发现该模型无法有效模拟人类卒中患者大脑及外周血中Trem2表达显著上调的病理特征。团队以Trem2基因敲除小鼠或颅内注射可溶性Trem2重组蛋白的小鼠为研究对象，采用能够强烈诱导神经炎症的光化学栓塞法（PT）进行造模。

结果显示，Trem2及其可溶形式均显著促进了小胶质细胞介导的神经炎症反应，加剧了梗死灶周围神经元的死亡，并导致神经功能受损加重。这一发现与基于MCAO模型的既往报道相反，却与临床数据高度吻合，提示模型选择是影响研究结论的关键因素。

团队通过整合小鼠卒中模型与卒中患者的转录组数据，鉴定出糖蛋白Gpnmb为Trem2下游具有物种保守性的关键调控靶点，并证实颅内注射可溶性Gpnmb重组蛋白可抵消Trem2敲除所带来的神经保护效应。临床样本的分析显示，卒中患者外周血中可溶性Trem2和Gpnmb的水平可有效预测疾病严重程度，展现出作为生物标志物的潜在应用价值。

研究揭示了Trem2-Gpnmb轴在缺血性脑卒中后通过加剧神经炎症导致脑损伤的新机制，强调了在脑疾病研究中选择与临床高度契合的动物模型的重要性。不同于慢性神经退行性疾病，在急性脑损伤中，Trem2过度驱动小胶质细胞炎症反应，使其保护作用被削弱，反而造成神经损伤。研究提示，由于动物模型难以完全符合临床病理特征，研究者需要根据具体凯发k8问题选择贴近临床某一病理特征的合适模型，才能得出具有临床转化意义的研究结论。

相关研究成果发表在《美国国家凯发k8院刊》（PNAS）上。研究工作得到国家自然凯发k8基金等的支持。

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筛选与鉴定Trem2下游物种保守性的靶基因